背景与需求

• 1型神经纤维瘤病（NF1）情况
  • 常见遗传性疾病，易引发肿瘤
  • 约50%患者发展为丛状神经纤维瘤（PN），影响生活质量
• 司美替尼
  • 获批情况：2020年4月获FDA批准用于2岁及以上患者，2021年6月获欧洲药品管理局批准用于3岁及以上有症状、无法手术的儿科患者
  • 治疗优势：首个获批治疗NF1-PN的药物，可缩小PN体积、延长无进展生存期、改善生活质量等
  • 不良反应：常见恶心、呕吐、腹泻、无症状CPK升高、痤疮样皮疹和甲沟炎等
  • 临床试验显示有疗效，但存在不良事件（AE）管理需求

方法

• 改良德尔菲法
  • 基于文献回顾和监管报告制定初始声明
  • 10位专家分2次会议和随访调查进行投票和修订声明
  • 专家构成：涵盖儿科神经肿瘤学家、儿科肿瘤学家、儿科医生等多个领域，来自多个欧洲国家
• 共识定义
  • 使用李克特量表（1-9），75%以上专家评分7分及以上为达成共识

结果

皮肤/皮肤科不良事件

• 常见类型：包括痤疮样和斑丘疹样皮疹、瘙痒、皮肤干燥、甲沟炎和湿疹样皮疹等，常见为皮肤干燥和痤疮样皮疹
• 甲沟炎
  • 预防：避免手足创伤，注意指甲管理，可用消毒剂、肥皂替代品
  • 治疗
    • 各等级：用消毒剂浴软化指甲
    • 感染：用消毒剂和/或外用抗生素，可能用抗真菌药，避免特定全身抗真菌药
    • 2级：排除感染后用高效外用类固醇，感染时用全身抗生素，必要时减停司美替尼
    • 3级：多指甲受累时咨询专家，考虑减停司美替尼
    • 有脓：全身抗生素联合外用皮质类固醇，排除感染后单用皮质类固醇
    • 预防复发：考虑转诊专家
• 湿疹样皮疹
  • 预防和管理：用润肤剂保湿，避免特定产品；全身保湿，注意暴露部位和皮肤褶皱，沐浴后尤其推荐
  • 有症状：用低效能外用类固醇，疗程1-2周，皮疹消退可提前停药；无效时升级，一般等待3-7天升级，仍无法控制考虑减司美替尼剂量
  • 头皮受累：考虑用液体或泡沫皮质类固醇或煤焦油洗发水，避免酮康唑；先使用润肤洗发水和针对刺激的洗发水
  • 伴瘙痒：加用抗组胺药，睡眠受扰可使用有镇静作用的抗组胺药
• 痤疮样皮疹
  • 轻度：用外用抗生素和/或低效能外用皮质类固醇，外用抗生素通常为首选，有明显炎症且无感染迹象时添加外用皮质类固醇，必要时考虑拭子检测指导治疗；避免特定全身治疗药物
  • 重度：考虑用半合成口服四环素类，儿童优先用外用抗生素；≥8岁考虑半合成口服四环素，＜8岁用局部抗生素；避免特定全身治疗药物；经验性治疗按痤疮管理指南进行，除非有细菌拭子药敏结果指导
• 所有皮肤/皮肤科AE
  • 避免过度日晒，穿防晒衣物、防护服
  • 提供心理社会支持，可行时多学科团队包括心理学家参与治疗，减少强迫行为

心脏不良事件

• 常见事件：高血压、左心室射血分数降低、窦性心动过速、右心室功能障碍
• 左心室射血分数（LVEF）降低
  • 合理范围且无症状：定期超声心动图，无需特殊处理；自发缓解无需处理
  • 停药后恢复：3个月内恢复至下限可减量重启；因LVEF降低停药，3个月内恢复至当地机构正常下限，可降低剂量重新用药，也可待不良事件解决后以全剂量重新用药
  • 监测：约每3个月超声心动图，治疗开始时更频繁，有心血管危险因素更频繁监测；治疗开始时约每3个月进行一次超声心动图监测，治疗进展后可减少监测频率
  • 停药与转诊：有症状或3-4级降低时，停用司美替尼并及时转诊心脏病专家

视觉不良事件

• 常见事件：轻度至中度视力模糊、干眼症、眼内压升高、白内障、畏光、流泪
• 视网膜色素上皮脱离（RPED）/中心性浆液性视网膜病变（CSR）
  • 治疗前：眼科评估建立基线，包括眼底检查和光学相干断层扫描（OCT）；教育护理人员报告症状
  • 监测：每3-6个月眼科评估，年幼儿童可能更频繁；儿童患者可能需要更频繁评估，某些情况如<6岁儿童、语言能力有限患者、眼底检查结果异常或有进展性视神经胶质瘤患者可能需要每月监测
  • 诊断后：考虑中断司美替尼治疗直至恢复；停药直至病变缓解

胃肠道不良事件

• 常见事件：腹痛、腹泻、恶心、呕吐、便秘、口腔黏膜炎、口腔炎
• 口腔炎
  • 早期治疗：用镇痛药或外用制霉菌素，避免酒精漱口水
  • 止痛/疼痛管理：用口腔黏膜炎凝胶，症状存在时持续使用
  • 预防：遵循口腔卫生方案，定期检查口腔；包括每日刷牙两次、刷舌、每3个月更换牙刷，使用软牙刷，定期使用抗菌漱口水或盐水、碳酸氢钠冲洗，定期使用牙线；患者和医护人员定期检查口腔，尤其是治疗前6个月，鼓励患者和护理人员自我检查并报告担忧
• 恶心、腹泻和便秘
  • 管理：避免特定食物、油炸、高脂肪和高盐食物，必要时咨询营养师；心理学家支持儿童遵循饮食建议
  • 胃炎治疗：用质子泵抑制剂（除奥美拉唑）；胃炎引起的恶心或呕吐使用（不包括奥美拉唑），胃炎通过临床病史或症状怀疑，内镜检查确诊
  • 饮食调整无效：用止吐药；仅用于严重恶心或呕吐，试用2-3周评估疗效

其他不良事件

• 肌酸磷酸激酶（CPK）升高
  • 确认测量情况：确保为静息测量，排除其他原因、肌肉损伤或剧烈运动无关
  • 监测：治疗开始时每1-3个月检测，后每4-6个月检测；治疗开始时每1-3个月进行一次血液检查，后期过渡到每4-6个月检查一次
  • 处理
    • 低于5倍正常上限且无症状：不停用司美替尼
    • 诊断横纹肌溶解症：永久停用；最终决定由医生根据风险-效益分析做出
• 低级别AE累积
  • 对患者和护理人员进行AE教育，积极管理；由跨学科团队对患者和护理人员进行潜在不良事件教育，强调主动管理的必要性
  • 监测：密切监测患者，检测可能需要干预的小变化
  • 应对技巧：教导患者应对技巧，使用适合年龄的可视化工具提供中立信息
  • 患者组织：让患者和护理人员了解患者组织，减少孤独感和孤立感
• 心理AE
  • 试验性重启司美替尼评估耐受性；在跨学科团队指导的休息期后，试验性重新使用司美替尼，评估患者对治疗益处和风险的应对能力
  • 心理支持：患者和家人从治疗开始接受心理咨询和社会支持，休息期与心理学家会面评估治疗动机、不良事件负担和治疗依从性

讨论

• 司美替尼安全性：可管理，不良事件多为轻至中度
• 不良事件管理：预防和早期检测，提高耐受性
• 局限性：仅欧洲专家参与，未涵盖所有可能情况

结论

• 共识声明：专家一致同意预防和管理不良事件的最佳实践
• 信息共享：医疗专业人员之间共享经验